Genshiken est un manga assez inhabituel car il n'y a pas d'intrigue à proprement parler. L'accent est porté sur des sujets n'ayant pas d'importance, ou bien alors bien peu, pour quelqu'un de "normal", c'est-à-dire un "non-otaku", mais foncièrement importants pour les otakus. La série propose l'évolution de deux personnages: Sasahara Kanji, un membre en puissance de Genshiken, n'étant pas encore un otaku à part entière, et Kasukabe Saki, une non-otaku essayant désespérément de faire sortir son copain du club.

Chaque épisode présente généralement une facette des activités de Genshiken. Par exemple, nous trouverons des épisodes où les membres du Genshiken vont au Comic Festival (allusion/inspiré par le Comic Market), à Akihabara, dans la chambre de Kosaka, ou à un cosplay. Les épisodes qui ne présentent pas les activités de Genshiken, concernent pratiquement toujours Kasukabe Saki, essayant de comprendre le monde otaku, pour finalement le rejeter. Genshiken traite tous ces aspects des otakus sur un ton mordant et humoristique, et on ressent toujours un mélange de critique et d'admiration.

Il existe néanmoins un fil conducteur dans toute la série, impliquant Kasukabe Saki, qui n'est pas une otaku mais assiste régulièrement aux activités du club. D'une certaine manière, nous pouvons dire que c'est elle le personnage principal de Genshiken.